Réputé pour son diagnostic très sûr, le docteur House est fréquemment consulté quand ses confrères sont impuissants face à des pathologies mystérieuses. Dans chaque épisode, la recherche de la maladie rare et du traitement adéquat est présentée comme une enquête policière minutieuse, où il s'agit de démêler le vrai du faux, entre des symptômes trompeurs et des déclarations mensongères des patients eux-mêmes.

S'il adore élucider les énigmes médicales, le docteur House se passerait bien, en revanche, de rencontrer les malades, en particulier ceux qui souffrent d'affections communes et faciles à identifier.

Il les traite sans ménagement et n'est guère plus amène avec ses collègues, dont il ignore superbement les avis. Sa misanthropie et sa brutale franchise sont l'un des ressorts principaux de la série même si les téléspectateurs découvrent peu à peu que la personnalité du docteur est plus complexe qu'il n'y paraît au premier abord.

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